Relis: Selektive serotoninopptakshemmere og blødning

il RE LIS Nord-Norge Øst Sør Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 01 64 11 Tlf. 23 07 53 80 (f)RELIS Midt-Norge Vest PROOUSENTUAVHEN616 LE6EMIDOHINFORMASJON Tlf. 73 55 01 60 Tlf. 55 97 53 60 www.rell5:,.no Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsentuavhengig lege.middelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og besvarer spørsmål fra helsepersonel om legemiddelbruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere. Selektive serotoninopptakshemmere og blødning Foreløpig er assosiasjonen mellom selektive serotoninreopptakshemmere (SSRler) og blødning begrenset til observasjonsstudier og kasuistikker, og Spørsmål til RELIS bakgrunnsstøy (confounding factors) er derfor mangelfullt beskrevet (1-3). Men flere av studiene omfatter store pasientmaterialer fra gode registre og Jente 15 år startet med bortsett fra manglende informasjon om livsstilsfaktorer og bruk av resept. Zoloft® ( sertralin) for ca. frie legemidler, må assosiasjonen sies å være godt dokumentert, spesielt på seks md. siden. Står nå på gastrointestinal blødning (2). Man antar at SSRI gir en ca. tre ganger økt ri. 200 mg daglig, hun ble anta.siko for gastrointestinal blødning gitt alene. Med underliggende faktorer gelig raskt trappet opp. To som tidligere sår, kreft, alkoholisme mm. eller f.eks. samtidig bruk av ikke. steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs), kortikosteroider, antikoa. måneder etter oppstart fikk gulantia m.fl. er risikoen mye høyere. Risiko antas å øke med dosen og med hun løs avføring og har blitt graden av serotoninhemming (3). Aktuelle SSRler med sterkest serotonin.utredet for blod i avføring. hemming er fluoksetin, paroksetin og sertralin. Wessinger og medarbeidere Negativ gluten, ikke tegn på har i et materiale fra USA (multisenter, kasuskontrollstudie) sett på sammenhengen mellom bruk av et SSRI og innleggelse pga. gastrointestinal inflammatorisk tarmsyk. blødning (4). Denne bekrefter at det er en assosiasjon mellom SSRI og gas. dom. Ingen andre legemid. trointestinal blødning og finner også en tidligere ikke påvist sammenheng ler, men omega-3 tilskudd. mellom SSRI og nedre gastrointestinal blødning. Lege spør om det kan være j Det er bred enighet om at mekanismen bak blødningseffekten skyldes blok. bivirkning av sertralin, tids. kering av adenosintrifosfat (ATP)-mediert aktiv transport av serotonin inn aspektet tatt i betraktning. i blodplatene (5,6). Prosessen tilsvarer den som sørger for opptak av nevro.transmittere i nerveceller. Platereseptoren er av subtype 5-HT2A. Seroto.nins rolle i platene er å fremme plateaggregasjon (3-7). Det er antagelig slik at de effekter som er beskrevet stort sett er sekundære til redusert serotonin.opptak i platene. Klinisk forløp støtter også denne teorien (7). Blødnings.komplikasjonene er vanligvis ikke omfattende, blodtapet begrenset, krever sjelden blodtransfusjon og forsvinner kort tid etter seponering av SSRI. Type blødning beskrevet er ofte typisk for redusert platefunksjon så som blå flekker, petekkier eller purpura, neseblødninger, ekkymose eller hemato.mer. SSRier er også assosiert med økt risiko for perioperative blødninger. De fleste rapportene indikerer at lokalisasjonen først og fremst er over.flatisk, men også større blødninger er rapportert. Kontrollerte studier har oftest sett på sammenheng med gastrointestinale blødninger (2,7,8). Seroto.nin spiller en rolle også i tarmmotilitet og er involvert i regulering av kar.konstriksjon og -dilatasjon, særlig kar i slimhinner (5). UTPOSTEN NR.7 • 2006 RE LIS I 2000 ble det publisert noen kasuistikker på blødning as.sosiert med SSRler hos barn og ungdom (9). Alle brukte sertralin, men det kan være tilfeldig. Bortsett fra ett tilfelle av blå flekker ble det hos de andre sett neseblødninger. Pasienten fikk også diare to måneder etter oppstart med sertralin. Diare og andre gastrointestinale symptomer er vanlige bivirkninger av SSRier, jf. at diare er et vanlig symptom på serotonergt syndrom. En kasuskontrollstu.die fra Nederland så på bivirkninger av sertralin (11=659) sammenlignet med andre SSRler (11=592) (10). De fant at 14 prosent av pasientene på sertralin fikk diare mot 6.8 prosent av pasientene som brukte et annet SSRI. I en annen kilde nevnes at sertralin og fluoksetin synes å g1 diare hyppigere enn andre SSRI (I I). Konklusjon Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRier) som ser.tralin kan føre til økt blødningstendens. Hyppigst ses over.flateblødninger. Effekten skyldes først og fremst redusert serotoninopptak i blodplater, er assosiert med legemidlets grad av serotoninhemming og dose. Effekten reverseres raskt ved seponering. SSRier gir også hyppig diare. Referanser 1.Anon. Do SSRis cause gastrointestinal bleeding? Drug Ther Bull 2004; 42(3): 17-18. 2. Dall M, Hallas J. Er brug av selektive serotoningenoppta.gelseshæmmere associeret med en øget risiko for blødning? Ugeskr Læger 2006; 168(23): 2232-6 3. Meijer WEE, Heerdink ER, Nolen W A et al. Association of risk of abnormal bleeding with degree of serotonin re.uptake inhibition by antidepressants. Arch Intern Med 2004; 164:2367-70. 4.Wessinger S, Ka plan M, Choi Let al. Increased use of selec.tive serotonin reuptake inhibitors in patients admitted with gastrointestinal haemorrhage: a multicentre retrospective analysis. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 937-44. 5. Berk M, Jacobson BF. Selective serotonin reuptake inhibi.tor-induced disturbances ofhaemostasis. CNS Drugs 1998; 10(6): 441-6. 6. Maurer-Spurej E, Pittendreigh C, Solomon K. The influ.ence of selective serotonin reuptake inhibitors on human platelet serotonin. Thromb Haemost 2004; 91: 119-28. 7. Serebruany VL. Selective serotonin reuptake inhibitors and increased bleeding risk: are we missing something? Am J Med 2006; 119: 113-6. 8. Dalton SO, Sørensen HT, Johansen C. SSR!s and upper gastrointestinal bleeding. What is known and how should it influence prescribing? CNS Drugs 2006; 20(2): 143-151. 9. Lake MB, Birmaher B, Wassick S et al. Bleeding and selec.tive serotonin reuptake inhibitors in childhood and adole.scence. J Child Adolesc Psychopharmacol 2000; 10(1): 35-8. 10.Meijer WE, Heerdink ER, van Eijk JT, Leufkens B. Adverse events in users of sertraline: results from an obser. vational study in psychiatric practice in The Netherlands. Pharmacoepidemiol Drug Saf2002; 11 (8): 655-62. 11. Dukes MNG, Aronson JK editors. Meyler's side effects of drugs 2000; 14th ed.: 70. Kirsten Myhr, MScPharm, MPH Leder, RELIS Øst, Ullevål universitetssykehus UTPOSTEN NR.7 • 2002 LYRiCA liHttUHW C Lyrica "Pfizer" Antiepileptikum. ATC-nr.: NOJA X16 KAPSLER, harde 25 mg, 75 mg, 150 mg, 225mg og 300 mg: Hver kapsel inneh.: Prega ba lin 25 mg, resp. 75 mg, 150 mg, 225 mg og 300 mg, laktosemonohydrat, hjelpestoffer. Fargestoff: Jernoksid (E172), titandioksid (E 171 ). Indikasjoner: Perifer og sentral nevropatisk smerte hos voksne. Tilleggsbehandling ved epilepsi hos voksne med partiel.le anfall med eller uten sekundær generalisering. Behandling av generalisert angstlidelse hos voksne. Dosering: Doseområdet er 150-600 mg daglig fordelt på 2 eller 3 doser. Tas med eller uten mat. Nevropatisk smerte: Startdose er 150 mg pr. dag. Basert på pasientens individuelle respons og tolerabilitet kan dosen økes til 300 mg pr. dag etter 3.7 dager. Etter ytterligere en uke kan dosen okestil en maksimaldose på 600mg pr. dag. Epilepsi: Startdose er 150 mg pr. dag. Basert på pasientens individuelle respons og tolerabilitet kan dosen akes til 300 mg pr. dag etter en uke. Etter ytterligere en uke kan dosen akes til en maksimaldose på 600 mg pr. dag. Generalisert angstlidelse: 150-600 mg fordelt på 2 eller 3 doser. Startdose 150 mg daglig. Basert på pasientens individuelle respons og tolerabilitet kan dosen okes til 300 mg daglig etter en uke. Etter ytterligere en uke kan dosen okes til 450 mg daglig. Maksimaldosen på 600 mg daglig gis etter ytterligere en uke. Behovet for behandling bor revurderes jevnlig. Ved seponering anbefales gradvis nedtrap.ping over minst 1 uke uavhengig av indikasjon. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon/hemodialysepasienter: Dosejustering er nodvendig. Dosereduksjon individualiseres i henhold til kreatininclearance (Clcr), som angitt i tabellen. Kreatininclearance kan regnes ut ifra serumkreatinin ( mol/liter) ener folgende formel: Clcr(ml/minutt)=ll,23 x {140-alder (år)) x kroppsvekt !kg)l/serumkreatinin ( mol/liter). For kvinnelige pasienter multiplise.res denne broken med 0,85. ,, '' ''' '" . '·,.,: :.1 .. . " Startdose(mg/dag) Maksimaldose(mg/dag) (CLcr)(ml/minuttl 2 elter3sgangerdaglig .60 150 600 75 300 2 eller3 gangerdaglig 30s-60 150 1 eller 2 gangersdaglig 15s-50 15-30 lgangsdaglig 15 75 15 Supplerende dose etter hemodialyse (mg) ....,. enkeltdose 15 100 *Totalsdaglig dose (mg/dag} skal deles opp som indikert for doseringsregimet for å gi mg/dose. ** Supplerende dose gis som enkeltdose. Barn og ungdom (12-17 år}: Sikkerhet og effekt er ikke klarlagt. Bruk til barn og ungdom anbefales ikke. Kontraindikasjoner: Overfolsomhet for innholdsstoffene. D-., Forsiktighetsregler: Pasienter med sjeldne arvelige lidelser som galaktoseintoleranse, glukose-galaktose-malabsorpsjon eller med en spesiell form for hereditær laktasemangel (lappisk laktasemangell bor ikke ta dette legemidlet. Justering av hypoglykemisk behandling kan være nødvendig hos diabetespasienter som får vektokning under pregabalinbehandling. Kan gi svimmelhet og sovnighet, noe som kan oke forekomsten av skade ved uhel! Ifall) hos eldre, og påvirke reaksjons.evnen. Pasienter bor utvise forsiktighet ved bl.a. bilkjoring. Pregabalin som monoterapi ved partiell epilepsi etter oppnådd anfallskontroll er ikke tilstrekkelig dokumentert. Ved avslutning av kort-og langtidsbehandling er det observert sepone.ringssymptomer hos enkelte pasienter (insomni, hodepine, kvalme, diare, influensasyndrom, nervøsitet, depresjon, smer.te, svetting, svimmelhet}. Pasienten skal informeres om dette ved behandlingsstart. Ved behandling av sentral nevropa.tisk smerte forårsaket av ryggmargsskade var forekomsten av bivirkninger generelt og bivirkninger relatert til sentralner.vesystemet, spesielt sovnighet. høyere. Dette kan være forårsaket av en additiv effekt ved samtidig medisinering med andre legemidler (f.eks. legemidler mot kramper} som er nødvendige ved denne tilstanden. Dette skal tas med i vurdering.en nårpregabalin forskrives ved dennetilstanden. Interaksjoner: Additiv påvirkning av kognitive funksjoner og funksioner på store bevegelser forårsaket av oksykodon, kan potensere effekten av etanol og lorazepam, men gir ingen effekt på respirasjonen. Det er ikke sett noen farmakokinetiske interaksjoner mellom pregabalin og fenytoin, karbamazepin, valproinsyre, lamotrigin, gabapentin, lorazepam, oksykodon eller etanol. Kan tas sammen med perorale antikonsepsjonsmidler. Graviditet/Amming: Overgang i placenta: Da erfaring fra gravide er begrenset, skal pregabatin bare gis til gravide hvis fordelen for moren oppveier en mulig risiko for fosteret Resultater fra dyreforsak har vist reproduksjonstoksiske effek.ter ved eksponering over anbefalt human eksponering, dette indikerer en mulig risiko for humane fosterskader. Adekvat prevensjon må brukes av kvinner i fertil alder. Overgang i morsmelk: Ukjent. Pregabalin skilles imidlertid ut i melk hos rotter. Det kan ikke utelukkes at barn som ammes påvirkes. Skal derfor ikke brukes under amming. Bivirkninger: Bivirkninger: Bivirkningene er oftest milde til moderate. Ved behandling av sentral nevropatisk smerte for.årsaket av ryggmargsskade var forekomsten av bivirkninger generelt og bivirkninger relatert til sentralnervesystemet. spesielt sovnighet, høyere. Svært hyppige: Sovnighet og svimmelhet. Hyppige (>1/100): Gastrointestinale: Økt appetitt, munntorrhet, forstoppelse, oppkast, flatulens. Horsel: Vertigo. Psykiske: Eufori, forvirring, redusert libido, irritabilitet. Sentralnervesystemet: Ataksi, oppmerksomhetsproblemer, koordinasjonsproblemer, hukommelsesvansker, tremor, dysartri, parestesier. Syn: Dobbeltsyn, sloret syn. Urogenitale: Erektil dysfunksjon. Øvrige: Utmattelse, perifert ødem, folelse av å være full, odem, unormal gange, vektokning. Mindre hyppige: Gastrointestinale: Anoreksi. Abdominal disten.sjon, hypersekresjon av spytt, gastroosofageal reflukssykdom. oral hypoestesi. Hud: Svene. papulost hudutslett. Luftveier: Dyspne, torrhet i nesen. Muskel-skjelettsystemet Muskelsammentrekninger, hevelse i ledd, muskelkramper, myalgi, artralgi, ryggsmerter, smerter i lemmene, muskelstivhet. Psykiske: Oepersonalisering, anorgasmi, rastløshet, depresjon, agitasjon, humorsvingninger, forverring av sovnloshet. redusert stemningsleie, problemer med å finne ord, hallusinasjoner, unormale drommer, okt libido, panikkanfall, apati. Sentralnervesystemet Kognitive forstyrrelser, hypoes.tesi, synsfeltsforstyrrelser, nystagmus, talevansker, myoklonus, hyporefleksi, dyskinesi, psykomotorisk hyperaktivitet, postural svimmelhet, hyperestesi, ageusi, brennende følelse. intensjonstremor, stupor, synkope, hukommelsestap. Sirkulatoriske: Takykardi, rødme, hetetokter. Syn: Synsforstyrrelser, tørre oyne, hovne oyne, tåkesyn, øyesmerters, syns.tretthet, okt tåreproduksjon. Urogenitale: Dysuri, urininkontinens, forsinket ejakulasjon, seksuell dysfunksjon. Øvrige: Asteni, fall, tørste, tett bryst. forhøyet alaninaminotransferase, forhoyet kreatinfosfokinase i blod, forhoyet aspartatami• notransferase, redusert platetall. Sjeldne ( 1/1000): Blod: Noytropeni. Gastrointestinale: Hypoglykemi. Ascites, dysfagi, pankreatitt, kvalme. Hud: Kaldsvette, urticaria. Muskel-skjelettsystemet: Cervikalspasmer, nakkesmerter, rabdomyolyse. Hørsel: Hyperakusi. Luftveier: Nasofaryngitt, hoste, nesetetthet, neseblødning, rhinitt. snorking, tett hals. Psykiske: Hypersensitivitet, manglende hemninger, okt stemningsleie, hodepine. Sentralnervesystemet: Hypokinesi, parosmi, dys.grafi. Syn: Fotopsi. oyeirritasjon, mydriasis, oscillopsi, endret dybdesyn, perifert synstap, skjeling, synsklarhet. Sirkulatoriske: 1. grads atrioventrikulært blokk, sinustakykardi, sinusarytmi, sinusbradykardi, hypotensjon, kalde hender og foner, hypertensjon. Urogenital: Oliguri, nyresvikt, amenore, brvstsmerter, utskillelse av væske fra brvstene, dysme.nore, brysthypertrofi. Øvrige: Pyreksi, rigor, anasarka, ansiktsodem, hoven tunge, forverret smerte, forhoyet blodg1uko.se, forhoyet kreatinin i blodet, redusert kalium i blodet, vektreduksjon, redusert antall hvite blodlegemer. Overdosering/Forgiftning: Ved overdoser opp til 15 g ble det ikke rapportert uventede bivirkninger. Behandling av prega.balinoverdose bor omfatte generell stottende behandling og kan omfatte hemodialyse om nodvendig. Egenskaper: Klassifisering: Pregabalin {S-aminometyl-5-metylheksaninsyre) har strukturell likhet med neurotransmino.ren GABA {gamma-aminosmorsyre). Virkningsmekanisme: Prega ba lin bindes til en subenhet { 2· -protein) på spennings.kontrollerte kalsiumkanaler i sentralnervesystemet. Absorpsjon: Rask i fastende tilstand. maks. plasmakonsentrasjon innen 1 time etter administrering av enkel eller gjentatt dose. Administrering av prega ba lin med mat reduserer Cmax med omtrent 25-30% og forsinker Tmax med omtrent 2,5 timer, men mat har likevel ingen klinisk signifikant effekt på graden av pregabalinabsorpsjon. Biotilgjengelighet: 290%, uavhengig av dose. 'Steady state' oppnås innen 24-48 timer. Proteinbinding: Pregabalin bindes ikke til plasmaproteiner. Fordeling: Tilsynelatende distribusjonsvolum etter peroral administrering: Ca. 0,56 liter/kg. Halveringstid: 6,3 timer. men sikkerhet og effekt er lik for dosering 2 eller 3 ganger dag.lig. Plasmaclearance og renal clearance er direkte proporsjonal med kreatininclearance. Metabolisme: Ubetydelig. Ingen indikasjon på racemisering av pregabalin S-enantiomer til R-enantiomeren. Vtskillelse: Uforandret via nyrene. Hos eldre pasienter og pasienter med nedsatt nyrefunksjon avtar utskillelseshastigheten direkte proporsjonalt med kreatin• inclearance. Pakninger og priser: 25 mg: 56 stk. kr 219, 10. 75 mg: Enpac: 14 stk. kr 147,70, 56 stk. kr 485,80. 150 mg: Enpac: 14 stk. kr 208,10, 56 stk. kr 734,50. 225 mg: Enpac: 56 stk. 870,70. 300 mg: 56 stk. kr 1006,90. Sist endret 07.09.2006 Referanser: * Historien erikkeenvirkelig'pasientkasustikk,menbyggetpåopplevelser en pasientmed nervopatisk smertekanoppleve. l. International Association for the Study of Pain. 1ASP Pain Terminology www.iasp-pain.org hnp:/Jwww.iasp-pain.org> 2. Meyer-Rosberg K, et al. Peripheral Neuropathic pein a mulitdimensional burden for patients. Eur J Pain 2001;5:379-89 3. Nicholson B. et el. Comorbidities in Neuropethic pain. Pain Medicine 2004;5:Sl:9•27 4.Retnings1injer for smertebehandling i Norge.Godkjent avden norske lægeforenings sentre1styre.28.10.2003 5.Preperatomtelen 6. Sabatowski R et el. Pregabalin reduces pain end improves sleep and mood disturbances in petientswith PHN. Pain 109;2002:89-97 7. Oworkin RH et el. Pregabalin for the treatment og PHN. A randomized, placebo-contro!led trial. Neurology 2003;60:1274-1283 8. VenSeventeret el.J Pain2004;5Suppl.1:58 9. Aicther et el. Rølief of painful OPN with pregabelin: A randomized, placebo controlled study, T J Pain 2005;6(41:253-260 10.lesseret al.Pregabalinrelieves symptomsofpaintuldiabeticneuropathy:arandomized,controlledtrial.Neurology2004;63:2104·10 11.Rosenstock etel. Pregebalin forthe treetment of painlul diabeticperipheral neuropathy: a double-bllnd,placebocontrolled triel.Pein110(2004)628-38 12.French et al.Oose•response triel ofpregabalinedjunctive therapyin patients with partiatseizures. Neurology2003;60:1631-37 • Pt1rJ11er for bedre helse"' Pfizer AS -Postboks 3, 1324 Lysaker -Besoksadresse: Lilleakerveien 2B Telefon: 67 52 61 00s-Faks: 67 52 61 92 -www.pfizer.no